生命無價時代的制藥工業(yè)：藥源展望2015

    2014年除了若干顛覆性藥物通過技術(shù)瓶頸開始進入擴張階段外，上市新藥數(shù)目也有望超過2012年，令過去5年的新分子藥物數(shù)量呈總體上升趨勢。這一方面顯示制藥工業(yè)的研發(fā)策略已經(jīng)基本和藥監(jiān)、支付政策同步，另一方面也顯示諸多技術(shù)平臺開始逐漸成熟，形成可持續(xù)的新藥研發(fā)平臺。展望2015年，未來新藥市場的雛形會越來越明顯。其主要特征為研發(fā)資本繼續(xù)向高附加值疾病聚集，而這樣產(chǎn)品的價格也會繼續(xù)令人張目結(jié)舌，“生命無價”會成為藥品定價的準(zhǔn)則之一，使各國支付預(yù)算捉襟見肘。

    這會帶來兩個直接后果。一是支付部門會以各種方式限制藥價，尤其是一貫自由的美國市場很可能在明年有一定限制藥價的措施。二是低附加值產(chǎn)品，尤其是所謂me-too藥物，會更加受到擠壓，因為真沒錢了。這個基本框架可以解釋未來幾年新藥項目的取舍、臨床實驗冒險的瘋狂程度、以及收購/IPO的規(guī)模等現(xiàn)象。

    2014年最受關(guān)注的丙肝市場隨著Viekira Pak的上市基本形成了吉利德和埃伯維雙雄爭霸的格局，后面的默克和施貴寶暫時不會造成太大影響。這個領(lǐng)域的研發(fā)活動熱點不多，主要是市場分割問題。Viekira Pak比Harvoni便宜10，000美元，雖然對重癥病人治愈率更高，但使用方便性是其弱點。其市場占有率將是以后支付部門對使用方便性是否還能成為區(qū)分指標(biāo)的一個判決。

    另一個基本結(jié)束廝殺的領(lǐng)域是PCSK9。隨著IMPROVE-IT證明通過非他汀途徑降低LDL也可以降低心血管風(fēng)險，賽諾菲/再生元的Alirocumab（商品名Praluent）和安進的Evolocumab均可能在2015年上市，而輝瑞的Bococizumab則要推遲到后年。PCSK9抑制劑的價格估計在1-2萬美元/年，但這是長期使用藥物，根據(jù)適應(yīng)癥和標(biāo)簽外使用情況可能對支付體系形成巨大壓力。
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    015年大宗研發(fā)資本會繼續(xù)集中在癌癥、免疫疾病、和罕見病。癌癥免疫療法已經(jīng)經(jīng)過概念驗證，通過技術(shù)瓶頸。2015年的主要活動是擴大適應(yīng)癥尤其是實體瘤、增加技術(shù)花樣（如抗體CAR-T）、解決不良反應(yīng)（如細胞因子風(fēng)暴）、找到合理的復(fù)方組合。這是制藥工業(yè)投資最密集的領(lǐng)域，明年可望搞清楚很多細節(jié)，如果順利鉑類抗癌藥和化療主力紫杉醇等傳統(tǒng)抗癌支柱產(chǎn)品可能逐漸被趕出歷史舞臺，抗癌藥真正進入21世紀(jì)。其它值得關(guān)注的產(chǎn)品包括CDK4/6抑制劑palbociclib，PARP抑制劑Olaparib、veliparib，HER2/EGFR抑制劑Neratinib等。表觀遺傳蛋白藥物可能作為一個新平臺異軍突起，EZH2/DOT1L抑制劑如果顯示較好應(yīng)答這個領(lǐng)域會吸引很多投入。

    免疫疾病領(lǐng)域IL17抗體Cosentyx（諾華）、Brodalumab（阿斯列康/安進）分別在三期臨床中擊敗可憐的Stelara（強生），有望明年上市，而Stelara則有可能成為Incivek一樣曇花一現(xiàn)的藥物。這種你死我活拼刺刀式的上市模式會成為以后非罕見病藥物的主流模式，所以CEO們請準(zhǔn)備好壯膽的二鍋頭。多發(fā)性硬化癥每月一次的Daclizumab（商品名Zinbryta，艾伯維/百建艾迪）三期臨床擊敗Avonex（百建艾迪）有望明年上市。但是隨著Copaxone專利到期，富馬酸二甲酯（Tecfidera）會成為新霸主，為草根分子樹立一個光輝榜樣。關(guān)節(jié)炎依舊是當(dāng)今藥王阿達木抗體（修美樂）的天下，目前尚無令人信服的競爭者。

     罕見病（除了癌癥）最有可能出現(xiàn)突破的是杜興氏肌肉萎縮癥，BioMarin斥資8.4億美元收購Prosensa顯然對短期上市drisapersen抱有很大期望。FDA在患者高壓之下可能放寬審批標(biāo)準(zhǔn)，是個有利因素。囊腫性肺纖維化是另一個可能出現(xiàn)較大進展的疾病，Kalydeco適用病人有望擴大。特發(fā)性肺纖維化的病理復(fù)雜，兩個新藥pirfenidone和nintedanib機理不清，基本屬于me-only藥物，估計會沉默一段時間。

    傳統(tǒng)大眾常見病如中樞神經(jīng)（除了退行性疾病如PD,AD）、糖尿病、心血管疾病、COPD的藥物研發(fā)則要受到冷落。這些領(lǐng)域已有不少便宜的仿制藥，而開發(fā)風(fēng)險高度后置，幾乎都需要大型三期頭對頭臨床實驗才能知道是否能達到上市標(biāo)準(zhǔn)，想找到值得開發(fā)成本的產(chǎn)品非常困難。羅氏的精神分裂藥物Bitopertin明年有4個三期臨床實驗有望揭曉，但由于已經(jīng)失敗兩個三期臨床加上機理不確定性和U型量效曲線，上市可能低于20%。糖尿病除了胰島素產(chǎn)品Tiujeo和Afrezza明年不會有什么重要進展。DPP4抑制劑和長效胰島素均已接近專利生命末期，新產(chǎn)品打敗這兩類藥物談何容易。我總感覺FDA會最終要求至少心血管和微循環(huán)之中一個指標(biāo)的改善作為療效標(biāo)準(zhǔn)（而非現(xiàn)在的安全指標(biāo)），這會令本來已經(jīng)很昂貴的開發(fā)更加雪上加霜。Zafgen的減肥藥Beloranib被列為可能改變世界的6個新藥之一，是值得關(guān)注的產(chǎn)品。除了前面提到的PCSK9抑制劑，心衰藥物L(fēng)CZ696（諾華）有望上市，而諾華另一個更新穎的心衰藥物Serelaxin的第二個三期臨床明年也會揭曉，但不確定性非常大。IMPROVE-IT的結(jié)果使CETP抑制劑前景略有改善，但Evocetrapib和Anacetrapib明年都不會有明確結(jié)果。COPD機理復(fù)雜，除了劑型游戲尚無有潛力新產(chǎn)品，但今年葛蘭素Breo和Anoro的遭遇令僅僅改善使用方便性的新劑型策略前途暗淡。

    退行性疾病如帕金森和阿爾茨海默因為其巨大疾病負(fù)擔(dān)還會吸引很多投資者的關(guān)注，谷歌投資的Calico以及Tony Coles的Yumanity只是一個縮影。阿爾茨海默在多個粉狀蛋白抗體失敗后現(xiàn)在唯一的希望是BACE抑制劑，“永遠高唱我歌”的粉狀蛋白理論支持者雖然值得敬佩，但gantenerumab在早期病人失敗后看來難逃一起跌倒的厄運。如果MK8931（默克）和AZD3293（AZ/禮來）失敗，這個領(lǐng)域?qū)⑦M入一個漫長的冰川期因為業(yè)界對其它機理的了解遠遠落后于粉狀蛋白。

    今年FDA已經(jīng)接受兩個生物仿制藥申請（山多士的Zarzio和Apotex 的Pegfilgrastim ）。專家普遍認(rèn)為FDA明年批準(zhǔn)第一個生物仿制藥的可能性非常大。生物仿制藥的價格普遍很高，根據(jù)歐洲市場經(jīng)驗可達原研藥的75%。但生物仿制藥專利極其復(fù)雜，市場吸收不確定性很高，如果不形成規(guī)模血本無歸的風(fēng)險很大，當(dāng)然規(guī)模本身是另一種風(fēng)險。原研藥廠家會推出換代產(chǎn)品（如Rituxan的二代產(chǎn)品Gazyva，赫賽汀的二代產(chǎn)品Kadcyla），令生物仿制藥處于被動地位。據(jù)估計即使有60%的市場滲透率未來10年生物仿制藥僅能為美國每年節(jié)省4%的藥物支出。

    2015可能是抗生素研發(fā)回歸的開始。現(xiàn)在美國死于細菌感染的病人每年可達7萬人（CDC的數(shù)字是2萬多人，很多專家認(rèn)為過于保守），耐藥菌成為威脅全球的一個主要健康問題。威脅生命藥物價格的飆升令抗生素的商業(yè)前景被重新看好，默克95億美元收購Cubist表明抗生素是他們未來的一個戰(zhàn)略重點。由于技術(shù)的飛速發(fā)展，未來的抗生素研發(fā)思路可能會更加廣闊。今年有人發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體可以清除細菌毒素，癌癥免疫療法的諸多技術(shù)也可能會用到抗生素研發(fā)。

    當(dāng)然最激動人心的是那些現(xiàn)在還無法預(yù)測的事件，更令人激動的是這些事件總是在發(fā)生，2015年也不會成為例外?，F(xiàn)在新藥的創(chuàng)新越來越多元化，很多通過非經(jīng)典途徑發(fā)現(xiàn)的藥物進入臨床研究?；虔煼?、RNA藥物、以及諸多非主流模式優(yōu)化的藥物都可能給我們帶來意外驚喜，有的可能徹底改變新藥研發(fā)的格局。
 
    新藥正在成為奢侈品，在考驗社會對健康和生命價值的態(tài)度。雖然生命無價有點夸張，但是如果以挽救生命藥物的價格作為衡量標(biāo)準(zhǔn)生命的價值比很多人想象的要高的多。這個硬幣的反面是如果你的產(chǎn)品和仿制藥比不能顯著改善生命質(zhì)量，你也不必期待市場會因為你的高投入而回報你。這個基本準(zhǔn)則將是決定2015年以后制藥工業(yè)走向的核心驅(qū)動力。